靶向制劑亦稱靶向給藥系統( target ing drug deliverysystem, TDDS) , 是指將藥物通過局部或全身血液循環(huán)而濃集于疾病靶區(qū)的給藥系統, 被稱為第四代藥物劑型。其最突出特點是能將治療藥物運送到靶區(qū), 使靶區(qū)藥物濃度提高數倍乃至數百倍,最大限度地增強藥物的療效, 減少藥物的用量, 降低不良反應。這對于緩解越來越嚴重的細菌耐藥性的產生有積極意義, 同時還可以降低藥物在非靶組織中的殘留, 達到高效、低毒、低殘留的目的。按作用方式不同, 靶向制劑分為被動靶向制劑、主動靶向制劑、物理化學靶向制劑三類。
1 被動靶向制劑
被動靶向, 即自然靶向, 是指藥物利用各種載體被生理過程自然吞噬而實現靶向。被動靶向微粒進入血液循環(huán)后, 在體內的分布取決于微粒的粒徑大小和表面性質兩方面。通常大于7 Lm 的被肺最小毛細血管床以機械濾過方式截留, 不能進入血液循環(huán), 更小的粒子, 特別是毫微粒進入血液循環(huán)系統后, 其分布取決于它們與網狀內皮系統的相互作用, 進入肝、脾及骨髓 。表面帶負電荷的微粒靜脈注射后易靶向于肝; 帶正電荷的則易靶向于肺部。被動靶向制劑常用的藥物載體有脂質體、微球、乳劑、納米粒等。
1. 1 脂質體 靶向性是脂質體作為藥物載體最突出的特征。它具有類細胞結構, 可通過各種方式進入血液循環(huán), 選擇地集中于富含吞噬細胞的網狀內皮系統如肝、脾等組織中, 可用于防治肝寄生蟲病、利什曼蟲病等網狀內皮系統疾病 。何宏軒等以0. 3 mg /kg 劑量給綿羊單劑量皮下注射碘醚柳胺脂質體定向劑, 與普通注射液相比, 肝臟等富含巨噬細胞的臟器中藥物含量明顯增高, 且消除半衰期延長了16. 2 d 。R ibeiro 等給12只自然感染利什曼蟲的犬分別靜脈注射等量的葡甲胺銻酸鹽脂質體、空白脂質體和生理鹽水, 150d后, 給與葡甲胺銻酸鹽脂質體的動物組白蛉的再次感染率顯著降低 。Dante等制備了兩種不同粒徑的葡甲胺銻酸鹽脂質體, 通過靜脈注射給予患有利什曼蟲病的犬, 結果發(fā)現, 小粒徑的脂質體在骨髓中的濃度比大粒徑脂質體高3倍, 表明降低脂質體粒徑有助于葡甲胺銻酸鹽靶向于犬的骨髓 。王健松等以薄膜蒸發(fā)法結合凍融法制備的阿奇霉素脂質體, 平均粒徑為6. 582 Lm, 表面電荷為+ 19. 5 mV, 小鼠尾靜脈給藥后陽離子脂質體主要被肺攝取, 在肺部的滯留時間明顯延長, AUC 值約為阿奇霉素溶液的8. 4倍 。
1. 2 微球 靶向微球通常兼有緩釋作用, 小于7 Lm時一般被肝、脾的巨噬細胞攝取, 大于7 Lm的被肺的最小毛細血管床以機械濾過方式截留, 被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。Tang等制備了恩諾沙星明膠肺靶向微球, 犬靜脈注射給藥后, 微球組恩諾沙星在肺中的峰濃度是普通注射液的4. 27倍, 消除半衰期從普通注射液的5. 15 h延長到了33. 86 h 。楊云霞等制備了肺靶向硫酸鏈霉素明膠微球, 小鼠靜脈注射后體內分布結果顯示, 在硫酸鏈霉素明膠微球給藥量約為硫酸鏈霉素一半的情況下, 肺部的藥物濃度仍可達到或超過非微球劑 。小鼠實驗性肺結核治療結果表明, 以實際硫酸鏈霉素量計, 微球劑約為非微球劑的1 /3時, 即可達到相同的治療作用, 當用藥量約為非微球劑的2 /3時, 微球劑治療作用明顯優(yōu)于非微球劑。Se lma Sah in 等制備了硫酸特布他林牛血清白蛋白微球, 小鼠靜脈注射后, 肺中藥物濃度顯著高于其他組織 。
1. 3 乳劑 乳劑的靶向性不僅取決于其粒徑, 還與乳劑的類型及乳滴表面性質有關。W /O 型乳劑及W /O /W 型復乳經肌內或皮下注射后易濃集于附近的淋巴器官。O /W 型乳劑及O /W /O 復乳劑靜脈注射后, 易在巨噬細胞吞噬后在肝、脾、腎中高度聚集 。全東琴等研究表明, 將醋酸地塞米松制備成乳劑, 能增加在脾、肺及炎癥組織內的分布, 提高抗炎活性。動物試驗表明, 0. 05 mg /kg 劑量醋酸地塞米松靜注乳劑和0. 3mg /kg劑量水針劑的炎癥抑制率相當 。兩性霉素B 為獸醫(yī)臨床上最常用的抗真菌藥物, 但其腎毒性較大, Schm idt等將其制成靜脈注射乳劑, 提高了藥物靶向性, 使其在肝、脾內聚集,有效降低腎毒性 。另有研究表明, 小粒徑的乳劑比大粒徑乳劑更有利于達到長循環(huán)和靶向作用 。
1. 4 納米粒 注射納米粒不易阻塞血管, 靜脈注射后, 大部分被單核巨噬細胞系統中的巨噬細胞吞噬, 將藥物富集于肝( 60% ~ 90% )、脾( 2% ~10% )和肺( 3% ~ 10% )等器官中, 粒徑小于50 nm的納米粒易進入骨髓 。徐巍等制備了大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒, 家兔體內試驗表明, 與普通注射液相比, 納米粒制劑消除半衰期顯著延長, 從1. 66 h 延長至5. 32 h, 靶向性顯著提高, 肝臟中的相對攝取率Re為7. 361, 肝臟內峰濃度提高了3. 38倍, 肝臟總靶向效率Te從5. 17%提高至40. 33%  。Ye等制備了阿克他利固體脂質納米粒( Actar it- SLN ) , 平均粒徑為( 241 ? 23) nm, 并帶負電荷( 17. 14 ? 1. 6)mV, 給新西蘭兔子靜脈注射后, 與溶液組相比,Actarit- SLN 具有顯著的脾靶向性, 靶向率由6. 31% 增至16. 29%。結果表明, Actarit- SLN 可成功地靶向于脾和肝等網狀內皮系統器官, 降低在其他器官的濃度, 減小毒性 。
2 主動靶向制劑
是指用修飾的藥物或藥物載體微粒作為/ 導彈0, 將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。
2. 1 修飾的藥物 修飾的藥物可分為前體藥物和藥物大分子復合物兩類。前體藥物是將活性藥物經修飾使其活性微弱或失去活性, 進入體內后經靶區(qū)代謝變?yōu)橛谢钚阅阁w藥物, 再發(fā)揮治療作用。藥物大分子復合物是指藥物與聚合物、抗體、配體合成分子復合物, 或避免巨噬細胞吞噬, 或與相應的抗原、受體結合, 達到靶向目的。周四元等以琥珀酸酐為交聯劑, 合成地塞米松前體藥物地塞米松- 葡聚糖, 并將其與大鼠胃腸道不同部位內容物一起孵育, 檢測地塞米松的釋放情況。160 m in的孵育時間內, 前體藥物在大鼠結腸及盲腸內容物中釋放出地塞米松的量是其在小腸近端及小腸遠端內容物中釋放量的2. 7倍, 在胃內容物中無地塞米松釋放。結果表明, 地塞米松- 葡聚糖可以作為結腸定位地塞米松前體藥物, 有選擇性地將地塞米松運送到結腸 。卓如意等通過將硫酸慶大霉素與抗大腸埃希氏菌抗體用化學修飾劑進行偶聯, 再經化學方法處理, 按制劑學原理制備成獸用靶向硫酸慶大霉素, 由抗大腸埃希氏菌抗體尋找和捕捉大腸埃希氏菌。體外抗菌試驗表明,靶向硫酸慶大霉素的M IC 為0. 02 Lg /mL, 硫酸慶大霉素的M IC為0. 4 Lg /mL, 靶向硫酸慶大霉素的抑菌效果明顯優(yōu)于硫酸慶大霉素 。
2. 2 修飾的藥物微粒載體系統 脂質體、微球、納米粒等藥物載體微�？山洷砻嫘揎�, 將疏水表面修飾變成親水表面, 減少或避免巨噬細胞的吞噬作用, 或連接抗體, 成為免疫微粒, 從細胞分子水平上識別靶細胞或其他配體, 達到尋靶作用。Palakurthia等制備了吲哚美辛脂質微球( LM )和PEG修飾的脂質微球( PEG - LM ) , 分別通過靜脈注射給予左前肢患有關節(jié)炎的大鼠, 結果顯示,與原藥相比, LM和PEG- LM 的體清除率分別降低了1. 4和3倍, 而PEG - LM 組炎癥組織中藥物濃度是LM組的7. 5倍�？赡苁怯捎贚M 連接PEG 后, 減少了巨噬細胞的吞噬作用, 延長了藥物在血液中的滯留時間, 從而使藥物更多地到達靶區(qū) 。Goren等將葉酸通過酰胺鍵連接在阿霉素長循環(huán)脂質體中PEG鏈的末端制備了主動靶向脂質體, 靜脈注射到患有M109H iFR 腫瘤的小鼠體內。結果顯示, 與阿霉素相比, 葉酸阿霉素長循環(huán)脂質體靶向性明顯, 治療組與對照組的復發(fā)率分別為10%和65%  。
3 物理化學靶向
是指利用溫度、pH 或磁場等外力將微粒導向特定部位。栓塞制劑也屬于這一類。
3. 1 熱敏感和pH 敏感靶向制劑 熱敏感制劑和pH 敏感制劑分別是由對溫度和pH 敏感的材料作為包衣制備而成的制劑。在腫瘤或炎癥組織區(qū)域經常伴隨有酸中毒和過高熱, 而且正常生理環(huán)境下, 不同組織部位的pH環(huán)境也有所不同, 這就使得利用不同pH 值或較高溫度刺激載體分解、釋放藥物成為可能 。Iga等用順鉑的熱敏脂質體給荷瘤小鼠靜脈注射, 發(fā)現升溫時脂質體選擇性集中于荷瘤小鼠的腫瘤細胞, 使腫瘤細胞中具有更多的順鉑 。李揚等制備了左氧氟沙星羧甲基殼聚糖微球結腸靶向制劑, 微球制劑在人工胃液( pH 為1. 2)介質中釋藥緩慢, 而在小腸液介質中( pH 為6. 8)溶解速度加快。大鼠灌胃后, 微球組盲腸和結腸中左氧氟沙星藥量顯著高于水溶劑組 。
3. 2 磁性靶向制劑 磁性靶向制劑是指用載體材料將磁性物質與藥物同時包封, 藥物進入體內后,采用體外磁響應的方式將磁性藥物微粒導向至靶部位。常用的磁流體有Fe2O3 或FeO# Fe2O3。Anatoly 等將肌肉松弛藥D iadony 和D iperony分別制成磁性脂質體, 由頸靜脈注射于貓, 并將一側后肢(靶部位) 置于2 500 O e的磁場中, 另一側后肢為對照, 結果顯示, D iadony組和D iperony組置于磁場中的后肢肌肉神經電位分別下降了75% 和45% , 而對照組只下降了15% 和5% , 表明磁性脂質體具有顯著的靶向性 �；糇诶�等分別給小鼠尾靜脈注射甲氨蝶呤溶液和自制的甲氨蝶呤脂質體, 并測定了全血和肌肉中的藥物濃度。結果發(fā)現, 給予甲氨蝶呤脂質體后再外加磁場并置于43 e 環(huán)境, 脂質體靶向效率Te提高6. 8倍, 相對攝取量Re提高6. 5倍。說明甲氨蝶呤脂質體具有很高的靶向性 。
3. 3 栓塞靶向制劑 動脈栓塞是通過插入動脈的導管將栓塞物輸到靶組織, 使靶區(qū)的腫瘤細胞缺血壞死。含藥的栓塞制劑同時具有栓塞和靶向性的化療作用。Goodw in等建立了豬的肝癌模型, 對阿霉素磁微球肝動脈栓塞和藥物抗腫瘤療法的毒性做了對比研究, 結果顯示肝癌細胞的壞死程度與栓塞程度成正比, 阿霉素被成功地控制在靶區(qū)而不能在全身自由循環(huán) 。王亞敏等研究了順鉑殼聚糖微球犬肝動脈栓塞后體內藥動學過程、靶向特征及栓塞效果。微球經肝動脈給犬給藥后24 h, 栓塞組織中順鉑濃度為溶液組的2. 91倍, 而血藥濃度值及藥時曲線下面積均低于溶液組。血管造影顯示, 微球栓塞后肝臟外周血管明顯減少, 病理切片可見栓塞部位組織壞死 。黎維勇等制備了順鉑白芨膠微球, 給犬通過肝動脈給藥后, 順鉑白芨膠微球在體內栓塞治療的同時, 在肝組織緩慢釋放藥物, 降低其在外周血液和組織的藥物濃度, 長時間提高其在病灶部位的有效濃度 。
4 小結
    綜上所述, 靶向制劑是一類極具開發(fā)潛力的新劑型, 在治療動物疾病(獸醫(yī))的應用中具廣闊前景。不僅如此, 近年來, 國內外學者還運用靶向原理及靶向制劑的載體進行疾病診斷以及生物工程領域中的疫苗和基因傳遞等。如王楠等以微球為載體, 建立了比雙抗體夾心ELISA 方法靈敏16倍的禽流感病毒流式微球量子點探針免疫診斷新方法 。Bo- huslav R ittich等制備了用于分子診斷的親水性多功能磁性微球 。但目前, 動物靶向制劑的研究還停留在實驗室階段, 要將其應用于臨床, 還有許多問題尚待解決, 如載體材料的質量控制、制備工藝的工業(yè)放大化、以及靶向制劑的穩(wěn)定性、安全性等都需要進一步研究和探索。我們相信, 隨著靶向制劑理論研究的不斷深人與制劑工藝手段及輔料的發(fā)展, 獸藥靶向制劑的研究水平定也定能夠邁上新的臺階。
本文地址:http://hxpgs.com.cn/industry/HTML/7523.html,如要轉載，請注明轉載自中國農業(yè)人才網