靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng)( target ing drug deliverysystem, TDDS) , 是指將藥物通過局部或全身血液循環(huán)而濃集于疾病靶區(qū)的給藥系統(tǒng), 被稱為第四代藥物劑型。其最突出特點是能將治療藥物運送到靶區(qū), 使靶區(qū)藥物濃度提高數(shù)倍乃至數(shù)百倍,最大限度地增強(qiáng)藥物的療效, 減少藥物的用量, 降低不良反應(yīng)。這對于緩解越來越嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生有積極意義, 同時還可以降低藥物在非靶組織中的殘留, 達(dá)到高效、低毒、低殘留的目的。按作用方式不同, 靶向制劑分為被動靶向制劑、主動靶向制劑、物理化學(xué)靶向制劑三類。
1 被動靶向制劑
被動靶向, 即自然靶向, 是指藥物利用各種載體被生理過程自然吞噬而實現(xiàn)靶向。被動靶向微粒進(jìn)入血液循環(huán)后, 在體內(nèi)的分布取決于微粒的粒徑大小和表面性質(zhì)兩方面。通常大于7 Lm 的被肺最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過方式截留, 不能進(jìn)入血液循環(huán), 更小的粒子, 特別是毫微粒進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)后, 其分布取決于它們與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的相互作用, 進(jìn)入肝、脾及骨髓 。表面帶負(fù)電荷的微粒靜脈注射后易靶向于肝; 帶正電荷的則易靶向于肺部。被動靶向制劑常用的藥物載體有脂質(zhì)體、微球、乳劑、納米粒等。
1. 1 脂質(zhì)體 靶向性是脂質(zhì)體作為藥物載體最突出的特征。它具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu), 可通過各種方式進(jìn)入血液循環(huán), 選擇地集中于富含吞噬細(xì)胞的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)如肝、脾等組織中, 可用于防治肝寄生蟲病、利什曼蟲病等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病 。何宏軒等以0. 3 mg /kg 劑量給綿羊單劑量皮下注射碘醚柳胺脂質(zhì)體定向劑, 與普通注射液相比, 肝臟等富含巨噬細(xì)胞的臟器中藥物含量明顯增高, 且消除半衰期延長了16. 2 d 。R ibeiro 等給12只自然感染利什曼蟲的犬分別靜脈注射等量的葡甲胺銻酸鹽脂質(zhì)體、空白脂質(zhì)體和生理鹽水, 150d后, 給與葡甲胺銻酸鹽脂質(zhì)體的動物組白蛉的再次感染率顯著降低 。Dante等制備了兩種不同粒徑的葡甲胺銻酸鹽脂質(zhì)體, 通過靜脈注射給予患有利什曼蟲病的犬, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 小粒徑的脂質(zhì)體在骨髓中的濃度比大粒徑脂質(zhì)體高3倍, 表明降低脂質(zhì)體粒徑有助于葡甲胺銻酸鹽靶向于犬的骨髓 。王健松等以薄膜蒸發(fā)法結(jié)合凍融法制備的阿奇霉素脂質(zhì)體, 平均粒徑為6. 582 Lm, 表面電荷為+ 19. 5 mV, 小鼠尾靜脈給藥后陽離子脂質(zhì)體主要被肺攝取, 在肺部的滯留時間明顯延長, AUC 值約為阿奇霉素溶液的8. 4倍 。
1. 2 微球 靶向微球通常兼有緩釋作用, 小于7 Lm時一般被肝、脾的巨噬細(xì)胞攝取, 大于7 Lm的被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過方式截留, 被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。Tang等制備了恩諾沙星明膠肺靶向微球, 犬靜脈注射給藥后, 微球組恩諾沙星在肺中的峰濃度是普通注射液的4. 27倍, 消除半衰期從普通注射液的5. 15 h延長到了33. 86 h 。楊云霞等制備了肺靶向硫酸鏈霉素明膠微球, 小鼠靜脈注射后體內(nèi)分布結(jié)果顯示, 在硫酸鏈霉素明膠微球給藥量約為硫酸鏈霉素一半的情況下, 肺部的藥物濃度仍可達(dá)到或超過非微球劑 。小鼠實驗性肺結(jié)核治療結(jié)果表明, 以實際硫酸鏈霉素量計, 微球劑約為非微球劑的1 /3時, 即可達(dá)到相同的治療作用, 當(dāng)用藥量約為非微球劑的2 /3時, 微球劑治療作用明顯優(yōu)于非微球劑。Se lma Sah in 等制備了硫酸特布他林牛血清白蛋白微球, 小鼠靜脈注射后, 肺中藥物濃度顯著高于其他組織 。
1. 3 乳劑 乳劑的靶向性不僅取決于其粒徑, 還與乳劑的類型及乳滴表面性質(zhì)有關(guān)。W /O 型乳劑及W /O /W 型復(fù)乳經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射后易濃集于附近的淋巴器官。O /W 型乳劑及O /W /O 復(fù)乳劑靜脈注射后, 易在巨噬細(xì)胞吞噬后在肝、脾、腎中高度聚集 。全東琴等研究表明, 將醋酸地塞米松制備成乳劑, 能增加在脾、肺及炎癥組織內(nèi)的分布, 提高抗炎活性。動物試驗表明, 0. 05 mg /kg 劑量醋酸地塞米松靜注乳劑和0. 3mg /kg劑量水針劑的炎癥抑制率相當(dāng) 。兩性霉素B 為獸醫(yī)臨床上最常用的抗真菌藥物, 但其腎毒性較大, Schm idt等將其制成靜脈注射乳劑, 提高了藥物靶向性, 使其在肝、脾內(nèi)聚集,有效降低腎毒性 。另有研究表明, 小粒徑的乳劑比大粒徑乳劑更有利于達(dá)到長循環(huán)和靶向作用 。
1. 4 納米粒 注射納米粒不易阻塞血管, 靜脈注射后, 大部分被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞吞噬, 將藥物富集于肝( 60% ~ 90% )、脾( 2% ~10% )和肺( 3% ~ 10% )等器官中, 粒徑小于50 nm的納米粒易進(jìn)入骨髓 。徐巍等制備了大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒, 家兔體內(nèi)試驗表明, 與普通注射液相比, 納米粒制劑消除半衰期顯著延長, 從1. 66 h 延長至5. 32 h, 靶向性顯著提高, 肝臟中的相對攝取率Re為7. 361, 肝臟內(nèi)峰濃度提高了3. 38倍, 肝臟總靶向效率Te從5. 17%提高至40. 33%  。Ye等制備了阿克他利固體脂質(zhì)納米粒( Actar it- SLN ) , 平均粒徑為( 241 ? 23) nm, 并帶負(fù)電荷( 17. 14 ? 1. 6)mV, 給新西蘭兔子靜脈注射后, 與溶液組相比,Actarit- SLN 具有顯著的脾靶向性, 靶向率由6. 31% 增至16. 29%。結(jié)果表明, Actarit- SLN 可成功地靶向于脾和肝等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)器官, 降低在其他器官的濃度, 減小毒性 。
2 主動靶向制劑
是指用修飾的藥物或藥物載體微粒作為/ 導(dǎo)彈0, 將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。
2. 1 修飾的藥物 修飾的藥物可分為前體藥物和藥物大分子復(fù)合物兩類。前體藥物是將活性藥物經(jīng)修飾使其活性微弱或失去活性, 進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)靶區(qū)代謝變?yōu)橛谢钚阅阁w藥物, 再發(fā)揮治療作用。藥物大分子復(fù)合物是指藥物與聚合物、抗體、配體合成分子復(fù)合物, 或避免巨噬細(xì)胞吞噬, 或與相應(yīng)的抗原、受體結(jié)合, 達(dá)到靶向目的。周四元等以琥珀酸酐為交聯(lián)劑, 合成地塞米松前體藥物地塞米松- 葡聚糖, 并將其與大鼠胃腸道不同部位內(nèi)容物一起孵育, 檢測地塞米松的釋放情況。160 m in的孵育時間內(nèi), 前體藥物在大鼠結(jié)腸及盲腸內(nèi)容物中釋放出地塞米松的量是其在小腸近端及小腸遠(yuǎn)端內(nèi)容物中釋放量的2. 7倍, 在胃內(nèi)容物中無地塞米松釋放。結(jié)果表明, 地塞米松- 葡聚糖可以作為結(jié)腸定位地塞米松前體藥物, 有選擇性地將地塞米松運送到結(jié)腸 。卓如意等通過將硫酸慶大霉素與抗大腸埃希氏菌抗體用化學(xué)修飾劑進(jìn)行偶聯(lián), 再經(jīng)化學(xué)方法處理, 按制劑學(xué)原理制備成獸用靶向硫酸慶大霉素, 由抗大腸埃希氏菌抗體尋找和捕捉大腸埃希氏菌。體外抗菌試驗表明,靶向硫酸慶大霉素的M IC 為0. 02 Lg /mL, 硫酸慶大霉素的M IC為0. 4 Lg /mL, 靶向硫酸慶大霉素的抑菌效果明顯優(yōu)于硫酸慶大霉素 。
2. 2 修飾的藥物微粒載體系統(tǒng) 脂質(zhì)體、微球、納米粒等藥物載體微�？山�(jīng)表面修飾, 將疏水表面修飾變成親水表面, 減少或避免巨噬細(xì)胞的吞噬作用, 或連接抗體, 成為免疫微粒, 從細(xì)胞分子水平上識別靶細(xì)胞或其他配體, 達(dá)到尋靶作用。Palakurthia等制備了吲哚美辛脂質(zhì)微球( LM )和PEG修飾的脂質(zhì)微球( PEG - LM ) , 分別通過靜脈注射給予左前肢患有關(guān)節(jié)炎的大鼠, 結(jié)果顯示,與原藥相比, LM和PEG- LM 的體清除率分別降低了1. 4和3倍, 而PEG - LM 組炎癥組織中藥物濃度是LM組的7. 5倍�？赡苁怯捎贚M 連接PEG 后, 減少了巨噬細(xì)胞的吞噬作用, 延長了藥物在血液中的滯留時間, 從而使藥物更多地到達(dá)靶區(qū) 。Goren等將葉酸通過酰胺鍵連接在阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體中PEG鏈的末端制備了主動靶向脂質(zhì)體, 靜脈注射到患有M109H iFR 腫瘤的小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示, 與阿霉素相比, 葉酸阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體靶向性明顯, 治療組與對照組的復(fù)發(fā)率分別為10%和65%  。
3 物理化學(xué)靶向
是指利用溫度、pH 或磁場等外力將微粒導(dǎo)向特定部位。栓塞制劑也屬于這一類。
3. 1 熱敏感和pH 敏感靶向制劑 熱敏感制劑和pH 敏感制劑分別是由對溫度和pH 敏感的材料作為包衣制備而成的制劑。在腫瘤或炎癥組織區(qū)域經(jīng)常伴隨有酸中毒和過高熱, 而且正常生理環(huán)境下, 不同組織部位的pH環(huán)境也有所不同, 這就使得利用不同pH 值或較高溫度刺激載體分解、釋放藥物成為可能 。Iga等用順鉑的熱敏脂質(zhì)體給荷瘤小鼠靜脈注射, 發(fā)現(xiàn)升溫時脂質(zhì)體選擇性集中于荷瘤小鼠的腫瘤細(xì)胞, 使腫瘤細(xì)胞中具有更多的順鉑 。李揚等制備了左氧氟沙星羧甲基殼聚糖微球結(jié)腸靶向制劑, 微球制劑在人工胃液( pH 為1. 2)介質(zhì)中釋藥緩慢, 而在小腸液介質(zhì)中( pH 為6. 8)溶解速度加快。大鼠灌胃后, 微球組盲腸和結(jié)腸中左氧氟沙星藥量顯著高于水溶劑組 。
3. 2 磁性靶向制劑 磁性靶向制劑是指用載體材料將磁性物質(zhì)與藥物同時包封, 藥物進(jìn)入體內(nèi)后,采用體外磁響應(yīng)的方式將磁性藥物微粒導(dǎo)向至靶部位。常用的磁流體有Fe2O3 或FeO# Fe2O3。Anatoly 等將肌肉松弛藥D iadony 和D iperony分別制成磁性脂質(zhì)體, 由頸靜脈注射于貓, 并將一側(cè)后肢(靶部位) 置于2 500 O e的磁場中, 另一側(cè)后肢為對照, 結(jié)果顯示, D iadony組和D iperony組置于磁場中的后肢肌肉神經(jīng)電位分別下降了75% 和45% , 而對照組只下降了15% 和5% , 表明磁性脂質(zhì)體具有顯著的靶向性 �；糇诶�等分別給小鼠尾靜脈注射甲氨蝶呤溶液和自制的甲氨蝶呤脂質(zhì)體, 并測定了全血和肌肉中的藥物濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 給予甲氨蝶呤脂質(zhì)體后再外加磁場并置于43 e 環(huán)境, 脂質(zhì)體靶向效率Te提高6. 8倍, 相對攝取量Re提高6. 5倍。說明甲氨蝶呤脂質(zhì)體具有很高的靶向性 。
3. 3 栓塞靶向制劑 動脈栓塞是通過插入動脈的導(dǎo)管將栓塞物輸?shù)桨薪M織, 使靶區(qū)的腫瘤細(xì)胞缺血壞死。含藥的栓塞制劑同時具有栓塞和靶向性的化療作用。Goodw in等建立了豬的肝癌模型, 對阿霉素磁微球肝動脈栓塞和藥物抗腫瘤療法的毒性做了對比研究, 結(jié)果顯示肝癌細(xì)胞的壞死程度與栓塞程度成正比, 阿霉素被成功地控制在靶區(qū)而不能在全身自由循環(huán) 。王亞敏等研究了順鉑殼聚糖微球犬肝動脈栓塞后體內(nèi)藥動學(xué)過程、靶向特征及栓塞效果。微球經(jīng)肝動脈給犬給藥后24 h, 栓塞組織中順鉑濃度為溶液組的2. 91倍, 而血藥濃度值及藥時曲線下面積均低于溶液組。血管造影顯示, 微球栓塞后肝臟外周血管明顯減少, 病理切片可見栓塞部位組織壞死 。黎維勇等制備了順鉑白芨膠微球, 給犬通過肝動脈給藥后, 順鉑白芨膠微球在體內(nèi)栓塞治療的同時, 在肝組織緩慢釋放藥物, 降低其在外周血液和組織的藥物濃度, 長時間提高其在病灶部位的有效濃度 。
4 小結(jié)
    綜上所述, 靶向制劑是一類極具開發(fā)潛力的新劑型, 在治療動物疾病(獸醫(yī))的應(yīng)用中具廣闊前景。不僅如此, 近年來, 國內(nèi)外學(xué)者還運用靶向原理及靶向制劑的載體進(jìn)行疾病診斷以及生物工程領(lǐng)域中的疫苗和基因傳遞等。如王楠等以微球為載體, 建立了比雙抗體夾心ELISA 方法靈敏16倍的禽流感病毒流式微球量子點探針免疫診斷新方法 。Bo- huslav R ittich等制備了用于分子診斷的親水性多功能磁性微球 。但目前, 動物靶向制劑的研究還停留在實驗室階段, 要將其應(yīng)用于臨床, 還有許多問題尚待解決, 如載體材料的質(zhì)量控制、制備工藝的工業(yè)放大化、以及靶向制劑的穩(wěn)定性、安全性等都需要進(jìn)一步研究和探索。我們相信, 隨著靶向制劑理論研究的不斷深人與制劑工藝手段及輔料的發(fā)展, 獸藥靶向制劑的研究水平定也定能夠邁上新的臺階。
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